Come funziona la stimolazione ovarica?


Come funziona la stimolazione ovarica

La somministrazione di farmaci per la stimolazione dell’ovulazione  regola l’ovulazione e le conseguenti funzioni endocrine (cioè funzioni legate agli ormoni riproduttivi).

In larga misura questi regimi farmacologici stimolano semplicemente le normali funzioni ovariche (ad es. Sviluppo del follicolo, crescita della mucosa endometriale).

Tuttavia, a differenza di un ciclo naturale, quando le tempistiche sono dettate da cambiamenti ormonali che si verificano naturalmente, in un ciclo stimolato, ogni cambiamento ormonale è programmato per verificarsi in un preciso momento che ottimizzerà la qualità degli ovociti rilasciati.

La somministrazione dei farmaci sarà programmata per consentire una adeguata risposta ed eseguire le tecniche di riproduzione assistita associate

Stimolazione della crescita follicolare

L’inizio  della stimolazioneovarica coincide con la fase follicolare di un normale ciclo mestruale,generalmente al terzo giorno dall’inizio del flusso abbondante, ed ha lo scopo di  indurre la crescita di più follicoli ovarici contemporaneamente, al posto del singolo follicolo che si forma durante un ciclo spontaneo .

Il meccanismo naturale prevede l’inibizione della  maggior parte dei follicoli ovarici a vantaggio di un singolo follicolo che viene denominato “dominante”,che crescerà da solo a scapito della crescita di tutti gli altri.

La crescita follicolare in un ciclo spontaneo o naturale è causata dell’incremento di sostanze prodotte al livello dell’ipofisi, una piccola ghiandola posta nel cervello , alla base del cranio, che svolge il ruolo di “centralina di controllo ” di tutte le ghiandole endocrine dell’organismo.Essa ,tra l’altro ,regola la tiroide, i surreni ,oltre alle ovaia ed al testicolo .

L’ipofisi è deputata alla secrezione di sostanze che, a loro volta, consentono  l’attività di altre ghiandole a secrezione interna fondamentali per l’esecuzione di moltissime attività dell’organismo. Si tratta quindi della principale ghiandola endocrina del corpo umano.

Nella stimolazione “farmacologica” dell’ovaio in realtà si utilizzano delle sostanze , FSH (follicolo stimolante) ed LH(luteinizzante) denominate “gonadoropine ipofisarie” naturalmente prodotte dall’organismo femminile, dall’età della prima mestruazione (menarca) e per tutta la vita. Dopo la menopausa,infatti, la produzione persite, anzi con livelli molto più elevati che durante il periodo fertile,ma dato l’esaurimento del patrimonio follicolare,non producono nessun effetto.

Per questo motivo questa terapia non può essere considerata “ormonale” perchèle gonadotropine non sono ormoni,ma degli attivatori dell’ovaio che produrrà nel caso più  follicoli, quindi anche propri ormoni estrogeni,solo nel caso di una riserva ovarica.Altrimenti l’effetto sarà nullo.

Quindi non possiamo mai parlare di terapia ormonale, nè di quello che viene con una espressione infelice denominato”bombardamento ormonale” nel caso di stimolazione ovarica,perchè gli ormoni ovarici, in misura si aumentata in rapporto alla quantità di follicoli prodotti, che saranno prodotti dal proprio ovaio solo nel caso di risposta ovarica , saranno limitati a pochi giorni intorno a metà ciclo.

La prima fase di un ciclo stimolato prevede quindi la somministrazione di composti contenenti gonadotropine FSH ed LH

Lo scopo è forzare il meccanismo di autoregolazione (feed-back) dei livelli di FSH e LH , un calo che si verifica generalmente nei giorni 5-7 del ciclo mestruale e questo si fa per aumentare il reclutamento di più follicoli ovarici.

Assieme a queste gonadotropine, si utilizzano altri prodotti, anche questi non ormonali,denominati Analoghi del Gn-RH, che inibiscono il meccanismo dell’induzione allo scoppio follicolare o ovulazione.Questo è molto utile per  poter stabilire il momento ideale al recupero degli ovociti tramite puntura ecograficamente guidata dei follicoli, poco prima del loro scoppio spontaneo.

Un ultimo farmaco che si utilizza è un estratto placentare denominato HCG (gonadotropina corionica) che serve ad indurre la maturazione ovocitaria e per stabilire il giorno e l’ora del prelievo ovocitario ecoguidato che avverrà circa 36 ore dopo la sua somministrazione.

Farmaco per la stimolazione ovarica

I farmaci più comunemente usati per stimolare la crescita follicolare ovarica


Farmaci più usati per la stimolazione ovarica

Clomifene citrato

Clomifene Citrate un antagonista degli estrogeni non steroidei, sviluppato negli anni ’50. Gli antagonisti degli estrogeni non steroidei sono stati inizialmente usati per trattare il cancro al seno ed è stato in questa applicazione che è stata osservata la capacità di tali composti di indurre l’ovulazione. Il citrato di clomifene agisce bloccando il feedback dell’estradiolo sierico, che induce una maggiore secrezione di FSH. Rimane oggi il trattamento di prima linea per l’infertilità anovulatoria e il farmaco più comunemente usato nella terapia ART. Oltre a trattare l’infertilità anovulatoria, il citrato di clomifene è usato per trattare l’infertilità correlata all’endometriosi. Viene utilizzato in combinazione con normali rapporti sessuali, IUI e IVF. Clomifene viene somministrato tra i giorni 1-5 del ciclo mestruale, in dosi di 100-150 mg, per cinque giorni. Il regime farmacologico è economico e i farmaci vengono assunti per via orale.

Gonadotropine

Gonadotropine Esistono una serie di composti contenenti gonadotropine utilizzati nella stimolazione ovarica e sono i principali agenti di stimolazione ovarica utilizzati nella fecondazione in vitro. La somministrazione di gonadotropine (dose iniziale da 100-300 UI / die) porta tipicamente alla crescita di numerosi follicoli ovarici e alla raccolta di numerosi ovociti maturi. La somministrazione di gonadotropine può iniziare o nella fase luteale tardiva del ciclo mestruale precedente o nella fase follicolare precoce. La dose appropriata varierà da donna a donna. I composti contenenti gonadotropine più comunemente usati sono gonadotropina umana della menopausa (HMG), ormone follicolo stimolante urinario purificato (uFSH) e ormone follicolo stimolante ricombinante (rFSH).


Prevenire picchi prematuri di LH

Dopo la fase di stimolazione follicolare di un protocollo di stimolazione ovarica, le ovaie verranno valutate mediante ecografia. Un medico sarà in grado di determinare dall’ecografia se i follicoli ovarici sono cresciuti a sufficienza (fino a una dimensione di 16-18 mm di diametro) e la parete endometriale si è sufficientemente ispessita, per indicare la maturazione degli ovociti.

Una seconda combinazione di farmaci verrà quindi somministrata ad un certo punto dopo un’ecografia. Le immagini ultrasoniche delle ovaie consentiranno a un medico di determinare il momento ottimale per l’inizio dei farmaci. Lo scopo della seconda fase è prevenire il rilascio prematuro di ovociti dai loro follicoli. Il rilascio prematuro si verifica a seguito di picchi nel livello di LH, quindi, questa fase del regime terapeutico mira a regolare la produzione di LH per prevenire picchi che innescheranno il rilascio di ovociti.

I farmaci più comunemente usati per questo scopo sono analoghi dell’ormone di rilascio della gonadotropina (GnRH). Il GnRH è un ormone che stimola la sintesi e la secrezione di FSH e LH. Gli analoghi del GnRH interrompono la produzione di GnRH e quindi anche la secrezione di FSH e LH. Esistono due tipi:

Farmaco per la stimolazione ovarica

Farmaci più usati per la stimolazione ovarica

Agonisti del GnRH

Gli agonisti del GnRH sono stati utilizzati per prevenire i picchi di LH dagli anni ’80 e possono essere somministrati come regime breve o lungo. Come parte di un “regime lungo”, sono idealmente iniziati nella fase luteale centrale del ciclo mestruale precedente e continuati fino alla somministrazione di hCG per indurre la maturazione finale degli ovociti. Questo regime inizia con una breve fase di stimolazione (comunemente denominata “flare”), prima che i livelli di gonadotropine vengano ridotti prima della stimolazione con gonadotropine. Tuttavia, questo approccio richiede tempo e può essere utilizzato un breve protocollo (noto anche come ciclo di riacutizzazione o riacutizzazione). In questo ciclo gli agonisti del GnRH vengono iniziati il ​​giorno 2 del ciclo mestruale, un giorno prima dell’inizio delle gonadotropine.

Antagonisti del GnRH

Gli antagonisti del GnRH sono stati riconosciuti all’inizio dell’ART come un farmaco potenzialmente utile a “regime breve”, grazie alla loro capacità di ridurre immediatamente la secrezione di GnRH. Tuttavia, i preparati clinicamente sicuri non sono stati approvati fino al 2001 ei risultati fino ad oggi mostrano tassi di gravidanza inferiori utilizzando antagonisti del GnRH rispetto agli agonisti.


Indurre la maturazione finale degli ovociti

Quando le ovaie di una donna vengono valutate tramite ultrasuoni dopo la prima fase di stimolazione ovarica (cioè dopo la stimolazione follicolare), le informazioni saranno utilizzate anche dal medico per determinare il giorno corretto per indurre la fase finale della maturazione degli ovociti (la fase in cui maturano gli ovociti vengono preparati per il rilascio dai loro follicoli). Questa fase è indotta dalla somministrazione di un’iniezione di hCG, che viene somministrata 36 ore prima dell’orario in cui è programmato il prelievo degli ovociti o l’IUI.

Altri farmaci usati nei regimi di stimolazione ovarica

Esistono numerosi altri farmaci che svolgono un ruolo importante nei regimi di stimolazione ovarica. Per alcune donne, un ciclo di trattamento inizierà con una fase di “down-regolazione” – una fase in cui i livelli ormonali vengono ridotti artificialmente in modo che non interferiscano con gli ormoni sintetici che verranno somministrati nella fase di sviluppo follicolare. Le pillole contraccettive orali sono comunemente prescritte per la fase di down-regolazione, tuttavia possono essere utilizzati anche gli agonisti del GnRH. Ai pazienti con sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) viene spesso prescritta metformina per ridurre i livelli di insulina.