Quali farmaci si utilizzano nella stimolazione ovarica


La stimolazione ovarica è una pietra miliare della tecnologia delle tecniche di riproduzione assistita in quanto consente di:

  • Indurre l’ovulazione nelle donne con alterazioni del ciclo mestruale;
  • Indurre l’iperovulazione o ovulazione multipla (cioè un ciclo ovulatorio in cui maturano contemporaneamente numerosi follicoli) nelle terapie per il trattamento dell’infertilità

Decidere i tempi di maturazione degli ovociti, con pianificazione del prelievo ovocitario con raccolta di numerosi ovociti maturi per ciclo.

Gonadotropine ipofisarie FSH ed LH

Si  presentano in fiale per l’iniezione sottocute, o in siringhe preriempite, e sono utilizzate dal terzo giorno del ciclo, in una quantità e per un periodo variabile a seconda della risposta ovarica.

Non sono ormoni, come vengono comunemente intesi, ma degli attivatori dei follicoli prodotti dall’ipofisi che stimoleranno ,a seconda della quantità prescritta e del numero di follicoli ottenuto, la produzione degli ormoni naturali ,estrogeni e progesterone, del ciclo ovulatorio.

Questa produzione ipofisaria è regolata a sua volta da una struttura a monte, posta alla base del cervello, l’ipotalamo, che con la sua produzione pulsatile  di Gn-RH regola l’insorgenza del primo flusso nella giovane ragazza,(il menarca),e la presenza e la regolarità dei flussi mestruali.

Una volta iniziata questa produzione di FSH non smetterà per tutta la vita, anzi nella post menopausa sarà molto incrementata a causa dell’esaurimento ovarico.

Nei feti di sesso femminile, le cellule uovo (ovociti) si formano tra le 16 e le 20 settimane di gravidanza materna. Le ovaia di un feto  femmina contengono 6-7 milioni di oociti. La maggior parte vanno incontro ad apoptosi (morte cellulare programmata) che inizia già durante la vita fetale e, al momento della nascita ne rimarranno circa 1-2 milioni.

Dopo la nascita non ne verranno prodotti altri e, alla pubertà, si arriva al numero definitivo di circa 300.000 oociti, che saranno sufficienti per tutto il periodo fertile della vita.
Solo una piccola parte di questi arriverà fino allo stadio di ovocita maturo con l’ovulazione, mentre molte migliaia di ovociti non giungeranno mai a maturazione. Questo fenomeno è più accentuato nei 10-15 anni che precedono la menopausa, portando alla scomparsa di tutti gli ovociti al momento della menopausa. La fertilità però si esaurisce ben prima della menopausa per un fenomeno di invecchiamento cellulare che inizia dopo i 36 anni e dopo i 40 prosegue accentuandosi .

Questo provoca una progressiva riduzione della fertilità che a  40 anni, le probabilità di gravidanza spontanea si riducono a meno del 5%, mentre rimangono alte nelle donne che si sottoponga a cicli di stimolazione ovarica per ICSI con successiva diagnosi genetica preimpianto degli embrioni.

Dai  45 anni in poi la possibilità sia naturale che da tecniche di fecondazione omologa è  prossima allo zero.

La quasi totalità delle gravidanze nelle donne over 45 è legata alla ovodonazione.

Ovulazione

Durante il periodo fertile della vita di una donna, soltanto circa 400/450 ovociti vengono rilasciati con l’ovulazione. Questo è il numero dei cicli fertili della donna.

L’FSH  è stato ottenuto per la prima volta da una industria italiana, per estrazione dalle urine di donne in menopausa ,che ne contengono una quantità altissima. Quindi quello che troveremo nelle fiale è una sostanza naturale e non una invenzione dell’industria farmaceutica.

E’ stato poi, negli anni ottanta, messo a punto un processo produttivo industriale dell’FSH e dell’LH che è consistito nell’introdurre un codice genetico in cellule animali per indurle alla produzione di gonadotropine.

Resta sempre il fatto che queste sono sostanze naturali presenti in tutti gli animali e non sono ormoni.

La stimolazione ovarica, inizia dal terzo giorno del ciclo, terzo giorno dall’inizio del flusso abbondante, con FSH a cui si associa in tempi e quantità variabili l’LH. Al sesto /settimo giorno del ciclo si aggiunge un inibitore dello scoppio spontaneo denominato “antagonista del GnRh” che ha lo scopo di inibire lo scoppio spontaneo per poter programmare il giorno e l’ora del prelievo ovocitario che avviene per via ecografica endovaginale in sedazione. Questo è lo schema attualmente più diffuso di stimolazione ovarica, perché più flessibile e sicuro per prevenire l’iperstimolazione.

Circa 36 ore prima di questo prelievo si somministra una dose di HCG (generalmente 10.000 unità) per via sottocutanea. Questo darà il comando di avvio della maturazione ovocitaria e la possibilità che il prelievo avvenga  ottenendo ovociti al momento giusto di maturazione.

Queste tempistiche rivestono una grande importanza, perché prelevare ovociti immaturi od al contrario postmaturi, non consentirà la loro fecondazione e condurrà al fallimento della procedura.

Farmaci per l’induzione dell’ovulazione

Clomifene

E’ il primo farmaco che i ginecologi hanno avuto a disposizione,si presenta in compresse e si assume dal quinto giorno dall’inizio del flusso ,mediamente per 5 giorni.Si utilizza più per le Inseminazioni intrauterine che nella fecondazione in vitro,è molto maneggevole e sicuro  se abbinato al monitoraggio ecografico dell’ovulazione per stabilire il numero di follicoli prodotti ed il momento dell’inseminazione.

Gonadotropine ipofisarie FSH ed LH

Prodotte dall’ipofisi,una piccola ghiandola della grandezza di una ciliegia, che funziona come “centralina di controllo” di tutte le ghiandole endocrine.

Analoghi del GnRH

I farmaci ,anche questi non ormonali, inibiscono il comando ipofisario all’ovulazione spontanea e sono utilizzati per poter arrivare al prelievo  al momento giusto di maturazione degli ovociti, prima del loro scoppio naturale.Senza questi il recupero ovocitario non sarà mai adeguato.

Problematiche delle stimolazioni

  • Iperstimolazione ovarica

Questa evenienza che preoccupa molto le donne,possiamo dire che fa parte del passato delle tecniche di fecondazione ,perchè con la necessaria esperienza ed i dovuti accorgimenti,la sua incidenza può essere ridotta pressochè a zero.

  • Insufficiente risposta ovarica

Può verificarsi o per un sottodosaggio di gonadotropine somministrate oppure per insufficiente riserva ovarica in donne in età più avanzata.

Al fine di dosare al meglio la quantità del FSH e di LH da somministrare, è buona norma quella di valutare la capacità di risposta delle ovaia mediante il dosaggio dell’ormone antimulleriano o AMH e della conta ecografica sull’ovaio dei follicoli antrali (AFC), quelli che sono sulla linea di partenza per rispondere alla stimolazione.

L’esperienza del ginecologo sarà di grande importanza nel dosare al meglio i farmaci per poter dare nelle mani degli embriologi il giusto numero e la buona qualità di ovociti per la produzione di validi embrioni .